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标题: 除菌过滤器使用 [打印本页]

作者: icccs 时间: 2021-8-18 08:19
标题: 除菌过滤器使用
本帖最后由 icccs 于 2021-8-18 08:32 编辑

2018-08-18 环球过滤分离技术网 icccs

过滤器使用主要包含以下的程序：储存、安装、润湿冲洗、灭菌前完整性测试、灭菌、灭菌后完整性检测(选做)、过滤、过滤后完整性测试。

储存

1、滤芯必须完整

2、输时须有保护包装

3、贮存时须有保护包装

4、保存在干净和干燥环境

5、安装前才拆开包装袋

6、使用前无外观损伤

安装

滤器、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使用说明进行安装。如果现场有多种规格滤器时，应有第二人对滤器信息进行复核确认，复核应有记录。

1、滤壳：确保滤壳没有带压，排尽滤壳中残留液体，按滤壳操作说明操作，检查滤壳花盘，检查 O 型圈和垫片。

2、滤芯：按滤芯操作说明操作，确认正确的滤芯型号，从滤芯开口端打开包装袋，不要用尾翼顶或刺开包装袋，安装时连同包装袋操作，滤芯安装到滤壳中后取下包装袋，浸泡或冲洗以润湿 O型圈（使用产品相容的溶液，如水、溶液和甘油，不要使用低沸点溶液，如酒精），消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损。

润湿冲洗

为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。

灭菌前完整性测试

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后-使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。滤器使用后需进行完整性测试。用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，应在每批或多批次连续生产结束后对其进行完整性测试。对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。

为什么要做完整性测试？

-确保安装正确（检测由于O型圈，垫片，错误的密封导致的系统泄漏）

-确认生产参数（确认安装了正确孔径的过滤器）

-检查设备缺陷（在灭菌前/后确认完整性）

-无菌保障（除菌过滤器是无菌工艺的核心步骤）

-法规要求（当前工艺条件和验证的连接，GMP要求）

1、各国法规对完整性测试的要求

EU GMP: The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be

confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test.(EU GMP Annex 1 for the manufacture of sterile medicinal

products, February 2008)

US FDA: Integrity testing of the filter can be performed prior to process and

should be routinely performed post-use.(US FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 2004)

CFDA:除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

GMP指南：在使用前和使用后对除菌级成品过滤器进行完整性测试是无菌保证的一个至关重要的因素。

PDA® TR26:

• Where the claimed purpose of the filter is to sterilize, pre and post filtration integrity tests should be performed.

• Prefiltration integrity test may be performed prior to sterilization of the filter and, preferably, after sterilization.

• Steps should be taken to ensure that the downstream side of the system remains sterile when performing a post sterilization, pre-use integrity test.

ISO® 13408: The filtration system should be designed to permit in-place integrity testing as a closed system prior to filtration.

因此，必须在使用前后进行完整性测试。

2、冗余过滤系统完整性测试

-使用后应先对主过滤器（F2）进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器（F1）不需要进行完整性测试

- 如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据

- 除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在过滤器灭菌前还是灭菌后进行。

- 灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。

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使用后完整性测试决策树

3、离线和在线完整性测试的优缺点

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在线和离线测试的比较

首选在线完整性测试，能更好地保证上下游连接的完整性当无法满足在线测试条件时，可以选择离线完整性测试，离线测试应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸后单独测试。

4、如何进行完整性测试

A、确定润湿介质

- 标准介质润湿（水或者某些醇类）：应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家的验证，证明其与细菌截留结果相关联。

- 非标准介质润湿（通常为实际产品）：必须通过实际产品作为润湿介质进行验证获得（产品泡点或者产品扩散流标准）。

B、建立完整性测试的标准操作程序

- 测试方法

- 测试参数的设定

- 润湿液体的性质和温度

- 润湿的操作流程（压力、时间和流速范围）

- 测试的气体

- 数据的记录要求

C、完整性测试结果的判定

不应该直接看“通过”/“不通过” ；应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。

D、审核

- 产品指标：测试程序和滤器型号相符吗？上游体积正确吗？

- 气体流速的变化：在测试过程中温度的变化。

- 很低的气体流速：温度升高；上游阀门关闭。

- 偏高的扩散流速：上游有泄漏

E、失败调查

- 可考虑的影响因素：润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误、测试设备问题等。

- 可采取的措施：加强润湿、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿、检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检测自动化程序设置和检查设备等。

再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。

五、灭菌

使用前，除菌过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐射灭菌等）。

1、在线蒸汽灭菌：

- 应重点考虑滤芯可耐受的最高压差及温度

- 系统内非冷凝气体和冷凝水的去除、

- 过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度

- 可引入洁净的空气或其他适合气体进行降温，降温过程应保持正向压力

- 罐体呼吸器可以采用反向灭菌：反向灭菌时压差的控制、建议的滤芯结构-卡入式接口滤芯

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在线灭菌设置

2、灭菌器灭菌（离线蒸汽灭菌）

通常采用脉动抽真空方法、过滤器进出口端的蒸汽透过性、灭菌参数的设定。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。

3、辐射灭菌

通常应用于一次性产品，如滤器、一次性袋子、软管等装置，由于辐射累积剂量的影响，通常不应被多次灭菌，若重复灭菌应被验证。

举例：

除菌级气体过滤器的SIP

- 在很多情况下，疏水性呼吸器为反向灭菌

- 气体过滤器Aervent SI的申明：在145 °C，30mins条件下正向灭菌100次和反向灭菌50次；SIP中最大正向耐受压差为350mbar，最大反向耐受压差为70mbar

- 在过滤器的上下游安装压力表监测压差

- 过滤器必须卡入套筒底座： 7号口或者Optiseal类型的接口

除菌级液体过滤器的SIP

- 正向灭菌，和下游的设备分开灭菌：通过过滤器的蒸汽流速是受限的

- Durapore 过滤器的申明：在135 °C， 30mins条件下正向灭菌30次；SIP过程中耐受最大正向压差为350mbar

- 过滤器的上下游安装压力表监测压差

六、灭菌后完整性测试

当进行灭菌后-使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。其他同第四项下。

七、过滤

除菌过滤系统应进行风险评估，尽量进行密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认。过滤器下游密闭性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。

除菌过滤应在规定的工艺控制参数范围内进行，为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进行控制和记录。控制项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果等。

除了过程参数，还应对滤器的关键信息进行记录（如：货号、批号和序列号，或其他唯一识别号），以利追溯。

应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入培训计划中。培训内容包括：

- 理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求；

- 操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤工艺培训、系统密闭性测试培训等。

应对人员进行理论和实际操作考核，考核合格后上岗。当系统或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。

除菌过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。

八、使用后完整性测试

产品润湿后的完整性测试：

1、使用推荐的液体润湿过滤器，然后检测过滤器完整性；

2、如果过滤后直接检测，就需要产品泡点值：通过验证，确定产品/水起泡点比值，用这个比值建立产品泡点标准。

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产品泡点值确认

产品最小起泡点值 = 水泡点标准值 x 平均产品泡点率（(BPR)=55.0 x 0.61=30.5psi（每批产品之间和三批产品之间 CV小于5.0%）

注：CV，variable coefficient变异系数； S D ，standard deviation 标准偏差

九、一次性过滤系统

因为一次性过滤系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认：外包装是否完好；产品仍在有效期内；包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理；以及组件正确性；是否破损、明显的异源物质等。

安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。

在决定一次性过滤系统使用前是否进行完整性测试时，应基于以下因素进行风险评估（但不局限于以下因素）：

- 评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性

- 评估额外增加的组件和操作引入污染的风险

- 检测到潜在破损的可能性

- 进行使用前-灭菌后完整性测试时，破坏过滤器下游无菌的可能性

- 润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性

- 额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响

十、气体过滤器特殊考虑因素

由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过。但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际情况决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。

气体过滤器更换准则：

- 使用位置的风险等级

- 使用工况：如高温、氧化环境

- 完整性故障

- 过滤器阻塞：湿度

- 太多次灭菌循环

- 过滤器更换周期可变：从1星期到1年（需文件支持）

十一、过滤器重复使用

重复使用：用于同一液体产品的多批次过滤。包括但不限于：（1）批次间进行冲洗；（2）批次间冲洗和灭菌；（3）批次间冲洗、清洗和灭菌。

在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括：细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等。评估应考虑个体化差异，提供充分的验证和数据支持，在使用过程中应持续监测。

一般不可以重复使用。

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