除菌过滤器完整性检测方案及风险评估 - 环球过滤分离技术网（http://guolvfenlitech.com）是中国过滤.分离.净化.纯化、超洁净技术行业领先的前沿科技、产品和技术信息供求，技术解决方案，技术交流分享以及过滤、分离、纯化、超洁净产品和技术供需服务平台。

摘要：根据国内外法规对过滤器完整性检测的相关规定以及除菌过滤器的定义，介绍了四种除菌过滤器完整性检测方案，即离线手动检测、离线自动检测、在线手动检测和在线自动检测，并对这四种检测方案进行了风险评估。基于最大限度降低检测过程对药品生产造成污染的原则，针对检测系统存在的风险提出了相应的解决措施，使得改进后的检测系统对药品生产造成的风险降到最低。

除菌过滤器完整性检测方案通常有以下四种，即离线手动检测、离线自动检测、在线手动检测和在线自动检测。可以说，除菌过滤器完整性检测方案的每一次发展，都有效减少了药品生产可能发生的污染及交叉污染风险。但是，从大量检测方案的风险评估中可以看出，仍然没有达到最大限度地降低风险的目标。

本文提出的除菌过滤器在线完整性检测方案是在在线自动检测的基础上，通过改进软件与硬件两方面而得来的，它能最大限度地降低整个检测过程对药品生产带来的风险。

2010版GMP附录一《无菌药品》第四十二条：进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

2010版GMP附录一《无菌药品》第七十五条：非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：“……（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。”常用的检测方法有：起泡点试验、扩散流试验和压力保持试验。

欧盟GMP规定：应采用适当的方法对除菌过滤器在使用前的完好性进行检查，并在使用后立即确认其完好性。常用的检测方法有：起泡点试验、扩散流试验和压力保持试验。

FDA关于除菌级过滤器的指南认为：“一个除菌级过滤器必须是当以＞107 CFU/cm2假单胞菌（Brevundimonas diminuta）进行挑战时下游滤出液为无菌的过滤器。”PDA的细菌截留试验建议使用5×108 CFU/cm2的缺陷假单胞菌（B.diminuta）挑战0.2 μm级膜。

图1为过滤器细菌截留试验图示。不管是哪种定义，只要过滤器能够在如此极端恶劣情况下滤出无菌液体，就可以把这个过滤器称之为除菌过滤器，而不考虑它的孔径大小。这种试验对于过滤器来说是破坏性的，由过滤器供应商完成。

在线使用的除菌过滤器不能用这种方法检测其完整性，完整性检测只能是非破坏性的物理性检测。非破坏性的物理性检测数据必须能够与破坏性的细菌截留试验相关联，通常有前进流检测、起泡点检测、压力衰减检测，也可以进行前进流与起泡点的联合检测。

除菌过滤器的完整性检测可以人工实施，也可以使用完整性检测自动工具完成。根据是否使用完整性检测自动工具与是否在线，完整性检测方案有以下几种：离线手动检测、离线自动检测、在线手动检测、在线自动检测。

检测前，过滤器需要充分湿润。上游关闭，在过滤器中通入可调的稳定气源。在一定的时间内，通过过滤器滤芯测量扩散流气体体积，将其与标准数据比较，可以检测过滤器滤芯的完整性。

相对采用完整性检测仪自动检测的方式，手动检测有以下缺点：敏感度低、结果的重复性低、下游污染风险大。

过滤器上游关闭，下游开口，过滤器滤芯充分湿润。完整性检测进口接入可调气源，压力在仪器可承受范围内，在仪器面板输入检测参数，启动前进流检测即可。完整性检测仪不仅提供通入过滤器内的稳压气源，也负责测量通过过滤器滤芯的扩散流气体体积。检测结束后，完整性检测仪根据设定的参数自动判断检测结果。

在线手动检测与离线自动检测的区别只有前者是在线检测，后者是下线检测。这里的手动指的是过滤器湿润过程与手动启动完整性检测仪。

在线检测与离线检测最大的区别：在线检测不仅能够检测过滤器的完整性，还能够检测过滤器安装的完整性。在线检测降低了过滤器转移过程中的污染风险与损坏风险。

在这个方案中，过滤器的湿润、参数的设定、检测仪的启动都是自动进行的，一键操作即可完成整个操作过程。

SCADA（数据采集与监视控制系统）在系统中的作用：设定参数、记录历史数据、启动检测仪、过程监控检测、结果显示与记录。PLC的作用：完整性检测仪的通讯、检测流程的执行。

湿润过程：过滤器湿润流程开始，打开过滤器湿润阀，打开溢流阀，湿润溶液在压缩空气的压力下进入过滤器。湿润用溶液可以通过液位计调整，浸泡时间也可以自由控制。浸泡完成后，湿润溶液通过排出阀排掉，即可进入检测阶段。

全自动控制的完整性检测，较手动控制方案有以下优点：操作更加简单；数据记录转入SCADA，保存时间更久，可进行批记录；湿润过程减少人为操作，降低污染风险。

在四种除菌过滤器完整性检测方案中，离线自动检测与在线手动检测应用最为普遍。离线手动检测方式不仅有诸多弊端，而且不能进行电子签名与电子记录，基本上已被淘汰。以上四种方案从无菌生产的角度考虑，有其各自的缺点，都存在污染与交叉污染的风险。表1为四种过滤器完整性检测方案的风险评估。

为了降低过滤器检测风险，我国2010版GMP规定宜安装两支过滤器。第一支过滤器是主过滤器，如果第一支过滤器检测合格，则第二支过滤器就不需要检测；如果第一支过滤器检测不合格，第二支过滤器检测合格，则还是承认过滤器的过滤效果，从而对本批药放行。两支过滤器在检测过程中对无菌性的要求不同，主要表现在过滤器上游的无菌性。第一支过滤器检测时，对无菌性的要求比较低，第二支过滤器检测时对无菌性的要求比较高，因为第二支过滤器的检测会影响到第一支过滤器下游的无菌性。

因此，在表1所述的方案风险评估中，尤其是在线检测的风险评估，针对第一支过滤器上游的所有风险项风险降低，而第二支过滤器上游的风险项风险则升高。

通过表1可以看出，在线自动检测方案的各项风险最低，即便如此，还是有很多的风险项，如：溶液储罐的消毒、湿润用溶液的无菌性、进溶液管道的消毒、注入溶液至储罐的无菌操作、气体的无菌性、进气管道、检测仪、下游开口。其中，风险比较大的是下游开口、储罐的消毒以及检测用介质的无菌性。

我国2010版GMP第一章总则第三条：本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。基于以上原则，有必要通过改进检测系统来降低除菌过滤器完整性检测中存在的风险。

改进后的除菌过滤器在线完整性检测方案是在在线自动检测系统的基础上，通过改进系统硬件与软件而得来。

（2）系统软件的修改：主要是对检测流程及报警保护进行了改进。比如，若首次检测失败，则第二次检测时采用更大的压力，用更长的时间湿润，以避免因湿润不当造成的检测失败。更多的报警与连锁设置，防止检测流程进入死循环，以确保检测能顺利进行。

本文介绍了除菌过滤器完整性检测的四种方案，并且对其进行了风险评估，不管采用哪种检测方案，对无菌生产都有一定的风险。根据我国2010版GMP要求，只有对这些检测方案进行改进，才能确保最大限度地减少药品生产中的污染及交叉污染。

本文虽然针对除菌过滤器完整性检测风险提出了一些建议，但是有些风险只能降低不能消除，比如检测仪带来的风险，因为检测仪本身的气体管道不能够进行消毒灭菌。如果在检测仪与过滤器之间增加设备截留细菌，就要从理论上解决这种检测方案与细菌截留试验的数据关联问题。即使有些风险不能消除，我们还是要努力采取措施，最大限度地降低风险，使得除菌过滤器在线完整性检测对系统产生的污染、交叉污染最到降低。