CFDA拟起草除菌过滤技术及应用指导原则

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2019-11-05 环球过滤分离技术网  guolvfenlitech6
   除菌过滤技术及应用指导原则
（征求意见稿）
第一章

总则

第一条 【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。

第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

第三条 【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。



第二章 过滤工艺设计

第四条 【风险评估】过滤工艺设计时， 应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。

第五条 【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用 0.22um 或更小孔径的除菌级过滤器。 0.1um 的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

第六条 【产品微生物污染水平】 对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于 10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于 10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。

第七条 【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。

第八条 【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

第九条 【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。

第十条 【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。

第十一条 【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。



第三章 过滤系统的设计

第十二条 【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除），尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制微生物污染水平在冗余过滤器之前已经小于等于10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。

第十三条 【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管路长短，灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或 A级区。

第十四条 【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。

第十五条 【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的气体和冲洗液体必须保证是无菌的。

第十六条 【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的 F0 值。应用离线方法灭菌时，应充分考虑安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。

第十七条 【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。



第四章 除菌过滤器的使用

第十八条 【系统的安放与组装要求】过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连接应接合紧密，密封良好，能够耐受正常生产操作中的压力，且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有第二人对滤器信息进行复核确认。

第十九条 【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进—6——行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。

第二十条 【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。

第二十一条 【 SIP 灭菌考虑因素】除菌过滤应用前过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐照等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。

第二十二条 【灭菌釜灭菌的特殊考虑因素】使用灭菌釜进行灭菌时, 通常应采用脉动真空灭菌方法，灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高其可提取物水平。

第二十三条 【辐照灭菌特殊考虑因素】除菌过滤中可能会用到滤器，一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证确保滤器及其连接部件的稳定性。

第二十四条 【呼吸器反向灭菌特殊考虑因素】罐体呼吸器采用在线蒸汽灭菌的方式进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但此操作时，应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅片的滤芯形式。

第二十五条【完整性测试时间】除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。

第二十六条 【消毒剂过滤器的完整性测试】进入 A和 B 级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整性测试。

第二十七条【气体过滤器完整性测试】对于过滤的气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产结束后对其进行完整性检测；对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试，水侵入法可作为优先选择。

第二十八条 【冗余过滤器的完整性测试】对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。

第二十九条 【完整性测试方式】实施除菌过滤器在线完整性测试还是离线完整性测试由实际工艺需要决定，但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身，在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试，此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。

第三十条 【完整性测试设备要求】考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点，使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，以及定期的预防性维护计划（其中应当包含设备的定期校验要求）。

第三十一条 【完整性测试参数来源】对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。

第三十二条【基于产品润湿的完整性测试】如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试参数如产品起泡点或者产品扩散流必须以实际产品作为润湿介质进行验证获得。

第三十三条 【完整性测试标准操作规程的建立】应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人员上岗资质的审核等内容。

第三十四条 【完整性测试结果判定】对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。

第三十五条 【完整性测试失败调查】如果完整性测试失败，需记录并应进行调查，包括故障排除和再测试。故障排除时可考虑的影响因素有润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，重新正确安装过滤器，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。

第三十六条 【过程参数监控】为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数的进行监控，监控—项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差及过滤级数等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果。

第三十七条 【过程记录要求】根据生产工艺、用途、过程监控及自身特殊情况等，制定相应的滤器使用及过程记录。记录中应包含过程监控所有参数。

第三十八条 【人员培训】应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入年度培训计划中，培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证结论等；操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤参数培训、系统密封性测试培训等。应对人员进行上岗前考核。当系统发生变更或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。

第三十九条 【偏差】过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估，以确定是否存在无菌保证和细菌内毒素等相关风险。

第四十条 【重复使用定义】液体除菌过滤器设计一般只考虑了在单一批次中的使用，或者在连续生产周期内使用场景。同一规格和型号的除菌过滤器使用时限一般不得超过一个工作日。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为；用于同一液体产品的多批次过滤，以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：

（1） 批次间进行冲洗

（2） 批次间冲洗和灭菌

（3） 批次间冲洗、清洗和灭菌

（4） 间歇使用并批次烘干

第四十一条 【重复使用评估】 应对产品工艺进行充分分析，采用风险评估的方式对所使用滤器能否反复使用进行评价，风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。

第四十二条 【气体过滤器特殊考虑因素】气体过滤器由于其中滤膜的疏水性可使气体自由通过，但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。应在气体过滤管线上合理位置安装冷凝水排放点，对于罐体呼吸用过滤器还应安装加热套以保证气体顺利通过滤芯。

第四十三条 【一次性使用系统操作】因为一次性系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认外包装是否完好，产品仍在有效期内，包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理，以及组件正确性、是否破损、明显的异源物质等。安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。

第四十四条 【一次性系统使用前完整性测试】对于一次性系统使用前是否进行完整性测试进行风险评估时，应考虑但不局限于以下因素：Ÿ评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性Ÿ评估额外增加的组件和操作引入污染的风险Ÿ检测潜在破损的可能性Ÿ进行使用前灭菌后完整性测试时破坏过滤器下游无菌的可能性Ÿ因为工艺流体阻塞过滤器的可能性（颗粒物或微生物负荷）Ÿ润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响.



第五章 除菌过滤验证

第四十五条 【除菌过滤验证内容】除菌过滤验证应包含除菌过滤器本身的性能验证和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能验证由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括除菌级滤膜级别、化学、物理与热兼容性、无纤维脱落、细菌内毒素测试以及完整性测试数据等。过滤工艺验证是指针对药品生产企业具体的流体结合特定的工艺条件，对除菌过滤工艺进行充分验证，以确保除菌过滤工艺在预定的工艺条件下可靠地运行。这两种验证不能互相替换，应独立完成。

第四十六条 【除菌过滤工艺验证项目及职责】除菌过滤工艺验证包括细菌截留验证、化学兼容性、可提取物和浸出物验证、安全性评估和吸附评估。如果过滤后以产品作为润湿介质进行完整性检测，还应进行产品相关的完整性验证。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或指派的试验检测机构（例如，过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终负责保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已覆盖并有相应证明文件。

第四十七条【细菌截留验证的目的】细菌截留验证研究的目的是模拟实际生产过滤工艺最差条件参数，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

第四十八条 【挑战用微生物的选择】 缺陷型假单胞菌（例如ATCC 收录号 19146 或中国典型培养物保藏中——15—心 CCTCC AB 207649）是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌可能不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小至足以挑战除菌级别过滤器的截留性能，并能代表产品及生产工艺中发现的最小微生物。

第四十九条 【挑战用滤膜或者滤器选择】 在除菌过滤验证中使用滤膜，还是全尺寸工艺过滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证工艺过滤器中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是满足条件的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同。应包括多个批次的滤膜（通常三个批次），其中至少应有一个批次为低泡点（低规格）滤膜。液体用低泡点（低规格）滤膜是指其完整性测试的数值符合但是非常接近（例如，10％之内）过滤器生产商提供的滤器合格规格限值，以在微生物挑战试验中使用最差条件的滤膜。如果在验证中没有使用低泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤芯泡点值必须高于验证试验中所使用滤膜的最小泡点值。

第五十条 【试验系统阳性对照】 微生物截留试验应选择0.45 微米孔径的膜作为每个试验的阳性对照，挑战微生物的尺寸需要能够穿透过 0.45 微米的滤膜以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的 0.22 微米（或 0.2 微米）测试滤膜和 0.45 微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。

第五十一条 【细菌截留试验条件选择】 应尽可能地将挑战微生物在药品中直接培养进行挑战，如果使用替代溶液进行试验需要提供合理的数据。对于具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。应对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。

第五十二条 【不同过滤器生产商】不同过滤器生产商之间的验证报告是不能相互覆盖的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，验证应该分别进行。

第五十三条 【可提取物和浸出物验证】浸出物存在于最终药品中,通常为可提取物的子集，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据, 将其用于药品的安全性评估。可提取物反应了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物验证, 可提取物的验证和评估都非常重要。

第五十四条 【可提取物试验模型溶剂的选择】 在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）配方进行全面的评估，用于测试的模型溶剂必须能够模拟实际的药品配方同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，重点考虑 pH、极性及离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。第五十五条 【可提取试验条件确定】可提取物验证影响因素包括灭菌方法、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的全工艺尺寸过滤器来完成，用于试验的过滤器不能进行预冲洗。可提取试验可以用静态浸泡或循环流动的方法。

第五十六条 【可提取物和浸出物的检测方法】 可提取物和浸出物的测试，应包括非挥发性、半挥发性和高挥发性有机化合物的分析，如果有必要也需要进行微量轻、重金属的分析。分析方法可包括非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）以及电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。

第五十七条 【可提取物和浸出物安全性评估】 在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径、病人个体差异等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。

【化学兼容性】

第五十八条 【化学兼容性研究目的】 过滤工艺化学兼容性研究的目的是用来评估在特定工艺条件下过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，以防止料液受到浸出物或颗粒物的污染。

第五十九条 【化学兼容性试验考虑因素】化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑料液性质、过滤温度和接触时间等。按照最差条件选择要求，化学兼容性试验过程中过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，试验过滤温度应达到或者超过生产过程的最高工艺温度。

第六十条 【化学兼容性试验检测项目】 化学兼容性试验检测项目包括：接触料液前后的对过滤器的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性检测数值的变化等。

第六十一条 【吸附研究】吸附是所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。吸附试验条件可以根据实际生产条件确定，流速、过滤时间、料液浓度、防腐剂浓度、温度和 pH 值等因素都可能影响吸附效果。吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法,如过滤前后产品中目标成分的浓度变化是否在接受标准范围之内。

第六十二条 【产品相关完整性测试标准验证】 应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行相应的产品相关完整性数值标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性验证的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测实验室产生的最低产品泡点或者最大产品扩散流的趋势，作为性能确认（PQ）的一部分。

第六十三条 【再验证】完成过滤工艺的验证之后,还应当定期评估产品性质和工艺条件以确定是否需要进行再验证, 以确保其始终能够达到预期结果。产品、过滤器、工艺三个变量中任何一个发生改变均需要评估是否需要再验证，确保其始终能够达到预期结果。通常应至少（但不限于）对以下内容进行评估，已决定是否需要开展再验证：Ÿ单位面积的流速高于已验证的流速Ÿ过滤压差超过被验证压差Ÿ过滤时间超过被验证的时间Ÿ过滤面积不变的情况下提高过滤批量过滤温度变化产品配方改变过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变过滤器生产商改变，或者过滤器生产商改变了过滤器的膜材或过滤器的结构性组成材料

第六十四条 【气体过滤器的验证】对于气体过滤器的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证指南是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行验证。验证应从下面几个考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、用户的使用点等。

第六十五条 【一次性系统验证】一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件，在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。

第六十六条 【过滤器变更评估】通常过滤器变更主要有两种类型：一类是过滤器材质、尺寸、类型及其制造工艺的变更；一类是过滤器供应商的变更。无论何种形式的变更都应对其进行评估以确定其对产品质量的潜在影响。对产品工艺质量方面的影响考虑因素包括但不限于过滤工艺验证内容再评估、产品的质量标准、产品稳定性研究等。应根据评估结果制定相应的措施，例如确认过滤器的兼容性实验、重新进行细菌截留能力的确认、分析过滤器可提取物或浸出物，以及产品稳定性的研究等等。变更执行后，应评估变更的执行效果，收集历史数据以确认过滤器变更的合理性。



第六章 减菌过滤工艺

第六十七条 【定义】相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将药液中的微生物污染水平（CFU/ml）下降到可接受程度的过滤工艺。

第六十八条 【目的】减菌过滤通常设计在：最终灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前。减菌过滤的目的是使产品最终灭菌前或除菌过滤前的微生物污染水平符合预期。

第六十九条 【设计】减菌过滤系统应采用孔径0.22(或以下)微米或 0.45 微米的过滤器，以获得可接受的微生物污染水平。过滤系统的设计应以工艺参数和结果可控为目标，综合考虑如过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间、过滤压力、药液的接收和储存的方式和时间等要素。由于过滤前后的药液是非无菌的，设计时应注意药液中微生物污染水平的变化。

第七十条 【验证】应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响，减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分，通过收集相关工艺运行参数和药液取样检验结果来判断工艺的可靠性。【日常管理】减菌过滤的正常运行是保证产品最终灭菌前（除菌过滤前）的微生物污染水平符合标准的重要措施。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的安装、系统连接、灭菌、完整性试验等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数标准，如过滤压力，过滤时间等。应根据实际工艺参数和标准操作规程的执行情况，结合产品灭菌前微生物污染水平抽样检验的结果，确定产品灭菌前的微生物污染水平符合预期。

第七十一条 【重复使用】重复使用过滤器滤芯时，应经足够的试验和验证，如清洁验证、灭菌次数验证等，证明重复使用滤芯对料液无不良影响，不增加产品污染和交叉污染的风险。重复使用的滤芯不得用于不同种类的产品，应制定标准操作规程管理重复使用滤芯的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项，控制重复使用滤芯的潜在风险。



第七章 术语解释

吸附 所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的成分和浓度。

最终灭菌 系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，S A L )不得高于 106 的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间 F0 值应大于 8 分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

最差条件 导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。

微生物污染水平 存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的类型（例如，是否属应控制的微生物）及数量。

无菌保障水平 对于任何一批灭菌产品来说，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。物理或化学手段灭菌试验表明：微生物的杀灭遵循对数规则，因此，已灭菌物品的无菌标准一般以物品灭菌后微生 物 存 活 的 概 率 - 无 菌 保 证 水 平 SAL(SterilityAssuranceI^vel)表示。最终灭菌产品微生物存活的概率不得高于 106。已灭菌产品达到的无菌保证水平可通过验证确定。

灭菌 杀死微生物，使其存活概率达到无菌保证水平的过程。

可提取物 在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、 pH、接触时间等），可以从过滤器及其它组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。可提取物能够表征大部分（但并非全部）在工艺介质中可能的潜在浸出物。

浸出物 在存储或常规工艺条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。



兼容性 过滤器与被过滤液体之间无不良的反应和相互作用。

有效过滤面积 可用于过滤工艺流体的过滤器总表面积。

除菌级过滤器 用大于等于 1×107/cm2 过滤面积浓度的缺陷型假单胞菌对过滤器进行挑战，可以稳定重现性产生无菌滤出液的过滤器。

完整性测试 与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。

起泡点 气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔被挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。

扩散流\前进流 施加一个低于起泡点的气体压差，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流量。水侵入法 是在一定压力下，测量干燥疏水性滤膜对水润湿的抵抗力。即在低于水突破（水被压通过）压力下，测量少量但可测的过滤器结构被挤压而产生的液面下降所形成的“表观”水流量。

压力保持 也可以称作压力衰减测试，在系统中或者过滤器上游输入一定压力的气体后，保持一段时间，检测气体压力的变化情况。

一次性使用系统 一种工艺设备解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个系统或单元操作，用于单次或一个阶段性生产活动。
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