深层膜过滤技术在生物制药工艺中的应用

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2022-07-25      环球过滤分离技术网     guolvfenlitech3

1.表面过滤技术和深层过滤技术的特点

过滤技术是一种在生物制药行业被广泛使用的技术，按照其作用机理，我们可以将其可以分为表面过滤和深层过滤。

表面过滤是依靠滤材表面捕捉颗粒实现过滤功能的过滤技术，因此滤材有上下分布均匀的孔径。在生物制药领域,常用的表面滤材是滤网和薄膜。

表面过滤技术的作用机理是,过滤介质依靠孔径的大小对液体中的固体颗粒杂质实施拦截。料液中的悬浮杂质颗粒被孔径拦截而停滞、堆积在作为滤材的滤网或薄膜表面。制作的滤材孔径也可以稍大于被拦截杂质的粒径大小。在实施表面过滤的过程中，可能会出现少量的小颗粒杂质混到滤液中，并在网孔处堆积成颗粒。进而形成架桥现象，而真正有效的过滤介质就是在网孔处逐渐堆积出的滤饼。

深层过滤技术使用的滤材多是纤维，在近几年也开始应用高性能的过滤膜。深层过滤技术的作用机理是，过滤作用在介质的全部孔隙体内，被过滤的杂质颗粒从过滤介质孔隙形成的细长曲折通道穿过，由于杂质颗粒比介质内部的孔隙小很多，就会在穿过时被捕捉在滤材的纵向深度中。在通道内，料液的细小杂质颗粒在流体的动力作用和热运动下向通道的壁面流去，并因为静电和表面张力被留在通道的壁面上。

2.表面过滤技术和深层过滤技术的不同

表面过滤技术和深层过滤技术在过滤性能和使用特点上有很多不同:

（1）表面过滤介质可以清洗后多次使用，深层过滤膜包是一次性的。用完就废弃;
（2）表面过滤是绝对过滤，深层过滤是公称过滤;
（3）表面过滤的容污能力低，深层过滤的容污能力高;
（4） 表面过滤的使用寿命短，深层过滤的使用寿命长;
（5）表面过滤适用的料液是澄清或已经经过预过滤过的，深层过滤使用的料液不需经过预过滤（有些操作在深层过滤前设有离心操作);
（6）表面过滤的初始压降升高较快，深层过滤的初始压降低且稳定;
（7）表面过滤的适用点是在下游终端过滤器，而深层过滤的适用点在上游预过滤器。

3.深层过滤技术在生物制药工艺中的实践

生物制药的工艺料液很多都带有负电荷，比如内毒素。病毒、细胞和细胞碎片等等。深层过滤有两种工作原理:静电吸附和机械过滤,小于孔径的颗粒利用在低PH下带负电的特性用正电荷吸附，大于孔径的颗粒则直接通过机械过滤清除。

3.1澄清发酵液的工艺

发酵液澄清技术是最为常见的深层过滤形式。发酵液澄清技术的主要原理为物理分离，制药人员在将过滤物实行发酵后,再根据不同的机理实现过滤物的分离,进而达到过滤效果。虽然这种过滤技术较为简单,但是也存在着一些弊端,即液体中可能会混入其他成分,例如细胞与胶体物质等,这些成分都会对过滤液体造成影响。

因此,制药人员此时还应当采用表面过滤技术,对液体进行再次过滤,剔除其中的其他成分,只有这样才能够实现成功的过滤。在发酵完成后，料液在粗分离后依然有很多带有负电荷的杂物混合在上清液中，比如胶体物质、少量细胞、部分细胞碎片等等。

3.2除热原工艺

热原是从革兰阴性细菌外壁产生，也就是细胞碎片，又被称为内毒素。热原本质上是产生于不同细菌种类的一种脂多糖物质，其分子量不一，有的是几万，多的能达到几百万。除热原是制药工艺的一个主要问题，因为热原会对机体造成严重的损害，必须做好其对制剂药品的污染质量控制。

传统工艺里，一般是使用活性炭反复吸附来除去制剂中的热原，但是这种方法操作不方便，人力耗费大，而且去除热源的效果也不是很理想。深层过滤技术是结合静电吸附和机械拦截的方式来去除，而且这种方法小于热原的分子量，能够快速去除热原，操作者劳动强度小，获得的产品质量好。

3.3精制小分子

小分子精制技术也是一种较为常见的深层过滤形式，但与发酵液澄清技术不同的是,它的应用范围偏小,主要应用范围为小分子药物。值得一提的是,小分子药物也只能应用小分子精制技术,发酵液澄清技术与除热原过滤方式都不能实现小分子药物的有效过滤。

在传统的小分子药物过滤中,传统技术十分复杂,操作人员在实行过滤的过程中常常会出现失误,进而影响药物质量。同时,由于传统技术所耗费的功率较大,对企业而言是不小的负担，所以生物制药企业应当改进过滤方式,应用先进的小分子精制技术来实现过滤。

然而小分子精制技术对企业也有着一定要求。小分子药物对过滤技术的要求极高,若是在过滤过程中混入其他成分，那么就会导致药物质量下降，进而制作出失败的药物。因此,制药人员应当采用小分子精制技术实现小分子药物的过滤,只有这样才能确保将药物中的杂物去除。

在传统的生产过程中，精制抗生素类的小分子物质需要经过冗长的过程,包括过滤、萃取、浓缩和结晶等，不仅能耗大、收率不高，而且还会残留微量的大分子杂质。比如核酸。蛋白质等，对药品的质量造成影响。而深层过滤技术不仅简化操作工艺，也可以有效除去大分子的杂质;

深层过滤技术还能够有效除去中药工艺料液中的无效成分，比如相对分子质量高的蛋白质、多糖、树脂等都能够采用静电吸附去除。深层过滤技术相比于传统的化学分离具有操作简便、成本低、效率高、经济效益好等诸多优势。在生物制药行业得到越来越广泛的应用。

3.4精制大分子

随着生物技术的不断发展，大分子类药物也成剧增态势,针对其热不稳定的特性，主要的精制方法就是低温快速的深层过滤技术。深层过滤技术通过对精度的控制，将大量杂质除去，并且浓缩有效成分。而其他的一些精制方法，比如直接热变性法，不均匀的加热会破坏大分子;溶剂沉淀法成本过高且消耗大;色谱法成本过高，产率不高，而且其设备高昂，使用复杂。

中药在制药工艺中需要着重注意，其所含的高分子成分很多都有生理活性或者是对某些疾病有特殊的疗效。比如天花粉的蛋白质有引产作用，某些菌类植物或禾本科中的多糖能够抗癌，奎寄生中的毒肽类能够抗癌等等。

深层过滤技术能够单独分离出高分子多糖类化合物。可以将中药中的不同分子量组制成有不同药理作用的药物，从而达到不同的治疗目的，综合利用药物。

3.5分离纯化血液制品和其他生物制品

血液制品和其他生物制品中的分离纯化方法主要是深层过滤。深层过滤的吸附和渐进式孔隙，能够有效去除血液制品和其他生物制品生产中存在的病毒蛋白，如脂类，大量核酸，杂蛋白等，而且精度可靠、容污能力高。因此低压差、高通量，温度稳定、操作稳定的深层过滤技术广泛应用在血液制品和生物制品上。

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