除菌过滤器验证

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2022-07-27  环球过滤分离技术网   guolvfenlitech3

目前，除菌过滤技术已广泛应用于无菌制药领域。根据药品的特性选择合适的除菌级过滤器，并结合特定的工艺条件对其除菌效率进行充分的验证是保证药品达到无菌保证水平的关键和必要条件。除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。过滤工艺验证是指针对具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程。

过滤器厂商按照药典方法进行测试后，确定过滤器对药物生产的适用性，作为工艺验证的一部分，以便于过滤器用户开展工艺验证。过滤器确认与验证，建议如下（来源：PDA TR 26）。

过滤器（包括一次性使用系统SUS）验证项目：细菌截留试验（生存性试验和细菌截留验证）、化学兼容性试验、可提取物和浸出物试验、吸附性研究、完整性测试等内容。

细菌截留试验：研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

在细菌挑战试验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中存活的情况，以确定合理的细菌挑战方法，即生存性试验。根据不同时间点挑战微生物在药品中的活菌变化情况可将其分为杀菌性、中度杀菌性和非杀菌性3种。对于非杀菌性和中度杀菌性的药液可直接接种挑战微生物采用“一步挑战法”进行测试；对于杀菌性的药液，可以修改工艺、修改测试液配方或使用产品的替代溶液，采用“两步挑战法” 进行测试。

实验要求：

a.3批测试滤膜及1个对照膜片平行挑战

b.缺陷假单胞菌

c.控制培养条件

d.模拟“最差”工艺条件

e.微生物挑战水平≥1x107cfu/cm2有效过滤面积

化学兼容性试验：用来评估在特定工艺条件下，过滤装置与待过滤介质的化学相容性。

化学兼容性试验检测项目一般包括：

过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜电镜扫描确认等。

实验要求：

a. 一个批号的膜片和过滤器，一个批号的产品

b. 应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。

b. 试验的设计应考虑待过滤介质性质、过滤温度和接触时间等。

c. 通过药液接触后过滤器目检与完整性测试结果判断。

可提取物和浸出物试验：

可提取物：在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、pH、接触时间等），可以从过滤器及其它组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。

浸出物：在存储或常规工艺条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。

实验要求：

a.注意灭菌方法、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等因素对可提取物试验的影响。

b.依据工艺流体特性选择模型溶剂，试验条件反映工艺温度和时间。

c.针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估。

吸附性研究：是指待过滤介质中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。

过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。

完整性测试：与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。如果过滤器使用后采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。

再验证：完成过滤工艺的验证之后, 还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。产品、过滤器、工艺参数等变量中任何一个发生改变，均需要评估是否需要再验证。

一次性过滤系统验证：一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件。在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。

参考文献

• US FDA 21 CFRPART 211.65
• FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Sep.2004
• EU Good Manufacturing Practices (2016 draft) and the Annex 1: Manufacture of Sterile Products (2020 draft)
• PDA Technical Report No.26-Sterilizing Filtration of Liquids, Revised 2008
• International Standard ISO 13408-2 Part 2: Filtration (2018)
• American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration F838-20, 2020.
• USP <1229.4> Sterilizing Filtration of Liquids.
• YY/T 0918-2014 药液过滤膜、药液过滤器细菌截留试验方法
• YY/T 0929.1-2014 输液用除菌级过滤器 第1部分 药液过滤器完整性试验
• GB/T 34244-2017 液体除菌用过滤芯技术要求
• 国家药品监督管理局GMP无菌药品/无菌药品附录（2010版）
• 国家药品监督管理局《除菌过滤技术及应用指南》（2018.10）
• 《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则》（2020.08）
  
  

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