注射液生产工艺中过滤系统的验证

2022-11-26 15:41| 发布者: guolvfenlitech6| 查看: 107| 评论: 0|原作者: guolvfenlitech6

摘要: 2022-11-26 环球过滤分离技术网 guolvfenlitech6 注射液生产工艺中过滤系统的验证 Validation of Filtering System in Injection Production 李芳', 范运', 张俊伟2 , 廉云飞'*' 林卫健2 (I上海信谊药厂有限 ...

2022-11-26 环球过滤分离技术网 guolvfenlitech6

注射液生产工艺中过滤系统的验证
Validation of Filtering System in Injection Production
李芳', 范运', 张俊伟2 , 廉云飞'*' 林卫健2
(I上海信谊药厂有限公司药物研究所，上海201206; 2. 杭州科诺过滤器材有限公司，浙江杭州310005)
LI Fang1 , FANYun1 , ZHANG Junwei2, LIANYunfei1 *, LIN Weijian2
(1. Shanghai Sine Pharmaceutical Lab. Co., Ltd., Shanghai 201206; 2. Hangzhou ANOW Microfiltration Co., Ltd., Hangzhou 310005)

摘要：以盐酸阿扎司琼注射液生产工艺为例，本文介绍了生产工艺验证中过滤系统和产品的相互作用。测定药液过滤前后过滤滤芯的泡点和流速，研究药液与滤芯的化学相容性；还进行了溶出物实验。同时评价了滤芯对药液的吸附性、滤器的完整性及药液相关特性。结果表明，生产工艺的各项考察指标均符合要求，过滤系统与产品无相互作用。
关键词：注射液；过滤系统：相容性；验证
中图分类号： R95 文献标志码： C 文章编号： 1001-8255 (2012) 07-0628-04

药液过滤系统是注射液配制结束后进入灌封阶段必不可少的环节。过滤的目的是降低微生物、不溶性微粒和细菌内毒素等，以保证生产工艺控制产品的稳定性 [I]。盐酸阿扎司琼注射液(2 ml:10 mg) 用于治疗细胞毒类药物化疗引起的呕吐，该产品的特点是化学稳定性良好，药效明确、安全、外观澄清。由于药物热稳定性较好，该产品的整体工艺设计上采用了121'C 、 15 min的终端灭菌方式，凡值远远大于12, 可以保证产品在灭菌过程中获得足够的无菌保证值（中国药典2010年版二部附录XVII)。

本文结合国内外法规要求[2,3 ], 以盐酸阿扎司琼注射液为例，由千本品为最终灭菌产品，可以不进行生产条件下微生物截留效率实验，重点考察生产工艺中过滤系统和产品之间是否有相互作用。按照GMP要求生产厂家在3批报批样品生产中，对主
成分吸附性和药液相关特性(pH 、含量、澄明度和微生物限度）和滤器完整性实验进行验证。实验设计时需重点考察的产品中溶出物水平和滤芯的化学相容性，这部分工作需委托第三方检测机构（通常为滤器生产厂家）模拟生产的最差条件进行操作，方案起草时双方需要确认品种模拟生产最差条件（介质、温度、循环时间）、过滤系统材组成（膜材、硬件材料、垫圈）、检测方法 [4l , 同时对得到的数据参照行业标准合理评价。

1、仪器与试药
密理博IT4完整性测试仪（密理博中国有限公司）；压力过滤系统包含单芯 316 L 不锈钢过滤器，不锈钢 316 L 储罐， ANOw®PES 微孔折叠滤芯 10 inch (杭州科诺过滤器材有限公司）；灭菌器（艾德生仪器有限公司）；紫外分光光度计（上海欣茂仪器有限公司）； Nicolet 560 ESP 型傅里叶红外分光光度检测仪（美国 Nicolet 公司）。
注射用水、纯化水和药液（均为上海信谊金朱药业有限公司自制）。
2方法与结果
2.1化学相容性的验证
先将同型号不同批号的微孔折叠滤芯，在 121'C下高压灭菌循环30 min, 滤芯冷却后将其安装至过滤器中，连接管路，用带压（约2 bar)纯水将滤芯完全湿润，测定滤芯初始泡点值和在2 bar 压力下流速的初始值。然后在45~50℃下，过滤器中加入2L药液，使滤芯完全浸泡在药液中，同温下以5 L/min滤速循环过滤2 h, 用压力装置将药液由滤芯下游管路排出。用带压（约2 bar)纯水将滤芯冲洗干净并完全湿润，测定最终泡点值和在 2 bar压力下最终流速。每次实验平行测定3个过滤器过滤前后泡点和流速。结果判定标准为： 3个平行样品最终泡点和流速与初始泡点和流速的相对偏差绝对值应小千10%。测定结果见表1。泡点相对偏差(%) = (最终泡点值－初始泡点值）／（初始泡点值） x100%
流速相对偏差(%) = (最终流速值－初始流速值）／（初始流速值） x100%
表1药液过滤前后折叠滤芯泡点和流速的变化

由表l可见，药液过滤前后折叠滤芯泡点变化和流速变化均小于10%, 表明折叠滤芯与药液的化学相容性良好。

2.2溶出物验证
2.2.1非挥发性残留物(NVR)质量分析
由于本品的主要溶剂为注射用水。本实验选用水作为最差条件下的挥发性模型溶剂，用于模拟稀水药物的溶出行为，同时可排除药液中成分对溶出物定量和定性分析的干扰 [5]。
溶出物实验主要检测l 10 inch折叠滤芯经溶出试验后的NVR。将折叠滤芯装入316L不锈钢过滤器中，在121·c下高压灭菌循环60 min, 再用纯化水以500 ml/min冲洗滤芯，冲洗总体积为60L。
样品I : 先将2L纯水加入过滤器中，在 45~50℃条件下，滤芯浸泡24 h, 将滤芯和浸泡液分离。取浸泡液100 ml, 置10s·c水浴蒸干，并同温干燥至恒重，测定浸泡液中的溶出物质量。
样品II: 将经过24 h浸泡的滤芯加入2L纯水中，在45~50℃条件下，再浸泡24 h, 将滤芯和浸泡液分离。取浸泡液100 ml, 置10s·c水浴蒸干，并同温干燥至恒重，测定浸泡液中的溶出物质量。
空白对照：将纯水加入未放置滤芯的过滤器中，在45~50℃条件下，分别浸泡24 h和48 h, 各取浸泡液100 ml, 置105·c水浴蒸干，并同温干燥至恒重，测定空白对照样品的质量。
计算溶出物质量，溶出物质量＝浸泡液中的平均溶出物质鼠－空臼对照样品的质量。
每次实验采用3个平行的折叠滤芯及1个未放置滤芯的过滤器测试。结果见表2。以3个待测样品溶出物平均值作为溶出物质量值，建议溶出物质量控制水平为50 mg/ 10 inch。