USP788和CP0903不溶性微粒检测方法简介

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2022-08-30  环球过滤分离技术网   guolvfenlitech1

   不溶性微粒的检测对注射用药来讲是必须要检测的一个指标，在很早之前这个指标的检测是没有要求的！今天我们来梳理下UPS788和CP0903对不溶性微粒指标检测的发展过程和未来的趋势，希望可以给广大的制药同行带来些许有用的信息和帮助。也欢迎大家来电咨询沟通。上海梓梦科技有限公司为您提供全面的粒度和zeta电位分析解决方案。

01

USP788的发展历程

1905 –USP首次将肠胃外溶液作为药典药物。没有提及颗粒物含量或净度。

1916年NF IV包含6篇注射液专著；然而，没有提到外观。

1936 NF VI 包括净度的定义，定义为“透明度”：

1942年，USP XII和NF VII都试图进一步界定“基本上没有”一词的意图。

1946 USP包括术语“基本上没有”一词。

1949年USP修订委员会去掉了透明度测试，并将其替代为要求“…在注射的准备中应该谨慎行事以防止污染”，“…每次注射在最终容器中都要进行目视检查” 。

1965年 澳大利亚堪培拉国家生物标准实验室出版了微粒标准，澳大利亚第一次提出限制标准，刺激了美国的制约和监管活动。

1966年        FDA大容量肠胃外用药安全研讨会；

1972年        澳大利亚对肠胃外用药的Coulter和光阻法计数进行比较；

             NMT=No more than

             NMT 100 颗粒/mL ≥2µm

             NMT 5 颗粒/mL ≥20µm

1974年 外国颗粒标准的修订

    大不列颠

            NMT 1000 颗粒/mL ≥ 2µm

            NMT 100 颗粒/mL ≥ 5µm

    澳大利亚

            NMT 1000 颗粒/mL ≥ 2µm

            NMT 250 颗粒/mL ≥ 3.5µm

            NMT 100 颗粒/mL ≥ 5µm

            NMT 25 颗粒/mL ≥ 10µm

            NMT 2 颗粒/mL ≥ 20µm

1974年 USP于1974年12月提出：

            NMT 50 颗粒/mL ≥ 10µm

            NMT 5 颗粒/mL ≥ 25µm

1974年年底USP发布了LVP标准；

1975年 USPXIX <788>章节使用膜显微镜法测试评估大容量注射的颗粒（大容量是指超过100mL/瓶）。

1980年 英国药典发布了新的标准，使用电阻法（Coulter）或消光法（HIAC）仪器。

1984年USP修订<788>以区分LVP使用膜显微镜和SVP使用HIAC提出的限度：

1985年USP XXI<788>章节中，小容量肠胃外用药（SVP，100mL和更低体积）中增加一种新的消光（光阻）方法。

1986年1月1日，SVP标准和测试方法成为正式文件。

1990 USP XXII 通过膜定义了新的限制条件

容量	≥ 10μm	≥ 25μm
大容量（＞100ml	＜25 颗粒/mL	＜3 颗粒/mL
小容量（＜100ml	＜10,000 颗粒/瓶	＜1,000 颗粒/瓶

1995 USP 23 <788> 将光阻法改为首选或第一方法。显微计数法作为第二法。

判定标准做了修改并沿用至今：

方法	光阻法	光阻法	膜显微计数法	膜显微计数法
限度值	≥ 10μm	≥ 25μm	≥ 10μm	≥ 25μm
大容量（＞100ml）	＜25 颗粒/mL	＜3 颗粒/mL	＜12 颗粒/mL	＜2 颗粒/mL
小容量（＜100ml）	6000 颗粒/瓶	600 颗粒/瓶	3000 颗粒/瓶	300 颗粒/瓶

2004年 美国药典USP27对滴眼液新章节<789>做了规定:

欧洲药典（Ph.Eur.）和日本药典（JP）这两个重要的非美国药典组织针对粒子限度将收录USP变更为收录SVI。

Ph. Eur. 在2005年变更为收录 SVI 产品。

JP 是在2006年升级收录SVI产品。

2007年 三个组织统一了<788>方法，USP <788>，EP和JP 等。

2010年 USP粒度研讨会提及Flow Imaging Method用来测试蛋白产品

2017年 USP40收录不溶性微粒检测第三法-微流图像法Flow Imaging method。

02

《中国药典》CP0903对不溶性微粒检测规定发展历程梳理

1985年 《中国药典》收载注射液中不溶性微粒检测方法，至1995年采用显微计数法检查

2000年 《中国药典》增加光阻法为不溶性微粒检测第二法，＞100ml LVP

2005年 《中国药典》将光阻法由第二法改为第一法，作为首选方法。SVP+灭菌粉末

2010年 《中国药典》CP0903更新，和国际接轨保持一致。

-至今没有做大的更新

03

不溶性微粒检测第一法-光阻法不溶性微粒仪概况介绍

    目前光阻法不溶性微粒仪国内外厂家比较多，技术比较成熟，操作软件基本都符合制药行业中21CFR Part11的要求。主要的厂家品牌有美国贝克曼库尔特、德国Cloze、美国PSS、美国PMS，进口各品牌性能上各有优势。国产品牌主要有天津天河和天大天发，近几年有几个国产品牌也相继诞生，产品还有待市场检验。

    光阻法不溶性微粒仪原理如下图：

结构比较简单，如图一，激光光源发射激光经过样品池，样品池中的颗粒流经样品池，颗粒会对激光有遮挡作用，使得右侧检测器接收到的激光信号减少，光信号转换成电压脉冲值，颗粒越大遮挡的面就越大，检测到的信号差就越大。从而得到粒度大小和数量。

      光阻法不溶性微粒仪适用的剂型主要有，澄清的大输液、小针剂、冻干粉、滴眼剂等。对于一些带有颜色的、粘稠度大的、不透明的样品如注射乳剂、脂质体、白蛋白、混悬剂、mRNA等就没法用光阻法进行测试了，需要采用显微计数法不溶性微粒仪测试。

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