除菌过滤技术及应用指南解读（一）—除菌过滤验证

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2022-08-04   环球过滤分离技术网   guolvfenlitech9

除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成。

1、过滤器本身性能验证

一般由过滤器生产商完成。包括：微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。

2、过滤工艺验证

过滤工艺验证是指针对具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程，一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进行完整性测试，还应进行相关的产品完整性测试验证。

不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。

A.过滤器能否在药液中截留高浓度细菌？—细菌截留测试

细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

影响细菌截留试验的关键因素

在进行细菌截留试验测试前，活度实验（生存性实验），确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法。

细菌挑战实验验证策略决策树

细菌截留试验详细要求

l 缺陷型假单胞菌是标准挑战微生物。

l 通常三个批次，其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。

l 低泡点要求：接近标准泡点值10%范围内。

l 如果不能提供低泡点滤膜，生产中需使用高于已验证的最低泡点的滤器。

l 设置一个0.45um平行对照。

l 如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。

l 对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。

注：泡点是指一定压力的气体冲破已经润湿的滤膜，气体大量从膜的这一点流出，这时的压力称为起泡点。

B. 药液是否会破环过滤器？—化学兼容性测试

化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。

兼容性测试详细要求

l 一个批号的膜片和过滤器, 一个批号的产品。

l 应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。

l 应考虑率最差工艺条件（过滤流速、时间和温度等）。

C. 过滤器是否会带走药液中的关键成分？—吸附试验

过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。

D. 过滤器上是否会有有害物质带入药液？—可提取物/浸出物试验

可提取物：是指通过使用模拟的或更加苛刻的作用力（例如，溶剂、温度或时间）可能会从接触表面萃取的的化学成分。在模拟溶剂和“最差”条件下确定。

浸出物：在储存期间或正常使用条件下，可从接触表面迁移进入药品或工艺溶液的化学成分。在正常工艺/储存条件下使用实际产品进行确定。

浸出物存在于最终原料药和药品中，通常包含在可提取物内。但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。故先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。

模型溶剂的选择：应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH值、极性或离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。

可提取物试验详细要求：

l 使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。

l 可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。

l 用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗。

l 采用定性和定量结合的方法。

E. 过滤后过滤器是否完整？—标准溶液/产品的完整性测试

应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性试验的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。

F. 过滤器验证需要每年都做吗?—再验证

完成过滤工艺的验证之后, 还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。产品、过滤器、工艺参数等变量中任何 一个发生改变，均需要评估是否需要再验证。至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：

l 单位面积的流速高于已验证的流速

l 过滤压差超过被验证压差

l 过滤时间超过被验证的时间

l 过滤面积不变的情况下提高过滤量

l 过滤温度变化

l 产品处方改变

l 过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变

除菌过滤再验证考察点（一）

除菌过滤再验证考察点（二）

G. 气体过滤器验证

对于气体过滤的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证文件是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行评估。评估应从以下几个方面考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、使用点等。

H. 一次性过滤系统验证

一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件。在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。

除菌过滤验证关注点

l 过滤验证中选择了哪些参数?

l 是否考虑了工艺最差条件? 灭菌次数和灭菌温度？过滤压力？过滤时间？过滤流速

在可提取物/浸出物实验中采用了哪些分析方法?

l 是否能够检测到目标物？是否对实验结果进行了风险评估？

细菌挑战实验的设计?

l 采用什么挑战菌？是否采用低泡点滤膜挑战？

l  实验是一步法挑战还是两步法？是否采用了实际的产品？如果采用替代溶液是否有合适理由？

l 是否能覆盖实际过滤工艺压力及过滤时间？

l 是否有0.45um系统对照？对照是否平行进行？


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