可提取物 / 浸出物的安全性评估

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2022-10-25   环球过滤分离技术网       guolvfenlitech9

随着法规要求越来越严格，可提取物 / 浸出物的安全性评估成为过滤器和一次性系统验证中不可或缺的一部分。在2018年10月份药监局发布的《除菌过滤技术及应用指南》中就提到“在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全风险”[1]。

但如何进行科学合理的安全性评估，是一直困扰制药企业的一大难题，下面 Pall 将手把手教您如何轻松搞定安全性评估：

第一步

毒理学关注阈值（TTC）方法

或安全阈值（SCT）方法

TTC（Threshold of Toxicological Concern）是指：

“无论一个化合物质的毒性数据是否明确，只要低于这一阈值，那它对人体健康带来的风险就可以忽略不计”

无需做进一步的致突变 / 致癌性的界定，SCT（Safety Concern Threshold）的概念源自于TTC。EMA采用TTC法控制药品中的遗传毒性杂质[2]，ICH 和 PQRI也发布过相应的指导原则[3,4]。不管是 SCT 法还是 TTC 法，都是先定义了一个安全阈值水平（见下表），当可提取物 / 浸出物的每日总摄入量低于该阈值时，可认为该可提取物 / 浸出物是安全的，无需做进一步研究。如果用户拿到 Pall 的基础可提取物报告或者完整可提取物报告，可将报告中总可提取物量或单个化合物的量换算成病人每日摄入量与表 1 或表 2 中相应的阈值进行比较。但由于 TTC法或SCT法的阈值非常低，所以这种评估方法很有可能通不过，那么就需要进行下一步评估。

▲ 表 1：Acceptable Intakes for an Individual Impurity[3]

▲ 表 2：Proposed Safety classification of Extractables / Leachables[4]

第二步

PDE 方法

PDE （Permitted Daily Exposure）是指某一物质允许摄入而不产生毒性的日平均最低摄入量。这种方法适用于单个化合物的安全性评估，如果用户拿到颇尔的完整可提取物报告，就可以采用此方法进行安全性评估。一般来说毒理学专家可以通过查阅相关文献或毒理学数据，结合所研究药品的给药途径，用药周期等信息，查找或计算出单个化合物的 PDE 值，再用单个化合物的每日摄入量与 PDE 值进行比较。

PDE推导公式如下[5]：

NOEL为大多数相关动物研究得到的不产生反应量， F1为物种差异推导的变异系数，F2为个体间的差异性，F3为短期接触毒性研究的可变系统，F4为用于生产严重毒性情况的系数，F5为一个可变系数。

案例分析：

某料液经过 2 支 AB1DFL7PH4 过滤器过滤到 10 L 缓冲罐中进行灌装，每支产品的灌装体积为 5 mL，病人每天静脉注射 2 支，每月1次，需要长期注射。可提取物报告中 1 支 AB1DFL7PH4 在客户工艺条件下检测到异丙醇的量为 30000 μg，则系统中总的异丙醇量为 60000 μg。换算到病人每日摄入量为 60 μg / 人 / 天。根据给药周期，60 μg / 人 / 天 > TTC （1.5 μg / 人 / 天）。根据TTC 法，异丙醇的量已超标，但相关文献中，异丙醇的PDE 值为50000 μg / 人 / 天，异丙醇的每日摄入量远低于其PDE值。

参考文献：

[1]《除菌过滤技术及应用指南》，2018.

[2] European Medicine Association Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. June 2006.

[3] ICH HARMONISED GUIDELINE: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities In Pharmaceuticals To Limit Potential Carcinogenic Risk M7 (R1).

[4] Paskiet, D et al. The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP). PDA J Pharm Sci and Tech 2013, 67 430-447.

[5] ICH HARMONISED GUIDELINE: Impurities: Guideline For Residual Solvents Q3C (R7) Current Step 4 version dated 15 October 2018.

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