空气中PM2.5细颗粒物对人体外周血管的危害

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2020-05-22  环球过滤分离技术网   guolvfenlitech8
细颗粒物(particulate matter 2.5, PM2.5)指大气中直径≤2.5 μm的颗粒物，也称为可入肺颗粒物。人体平均每天要吸入约10 000 L的空气，PM2.5可随吸入的空气经由呼吸系统进入人体，并引发一系列病理生理变化。周围血管系统受PM2.5的影响既有全身系统性的作用，也有对血管影响的特殊性，本文试从此角度综述PM2.5导致周围血管病变的机制。

一、全身系统性作用

1．系统性炎症反应：

人体暴露于高PM2.5的环境后，部分炎性指标，如白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子–α(TNF–α)、白细胞介素–1β(IL–1β)及细胞间黏附分子(ICAM–1)等。PM2.5诱导的炎症因子不仅来源于肺部，也有一部分源于其刺激骨髓释放有核细胞，增加细胞源性的炎症因子。暴露于浓缩环境颗粒物(CAPs)后，白细胞总数、中性粒细胞显著升高，而单核细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞水平下降，内皮祖细胞进入循环的机会则大大减少。CD54＋CD18＋黏附分子表达水平下降。但细粒物质(PM10中较小的一部分)，超细颗粒物(UFP，直径<1 μm的颗粒物)如氧化锌、超细碳颗粒和柴油机废气等并不显著影响外周白细胞。



短期暴露造成炎性因子的升高是一过性的，CRP在短期内即发生下降，IL–6和TNF–α可以持续24 h。IL–6和TNF–α水平升高与肺内炎症的程度相关，IL–6可能起到主要作用。吸入柴油机废气4周后，IL–6敲除的小鼠未见血液或支气管灌洗液中TNF–α表达增加。肺巨噬细胞在PM致病的过程中起到重要作用，但目前研究认为PM10对肺泡巨噬细胞的影响大于PM2.5。



Hartz等的研究证实单核细胞暴露于内燃机废气后2 h，至少有8种基因表达上调，2种表达下调，说明PM2.5可能导致炎症细胞在外周循环中的功能改变，其机制涉及基因转录。



长期暴露于高PM2.5的环境下炎症因子的升高较为持续。环境PM2.5浓度低于23.75 μg/m3时，PM2.5升高3.9 μg/m3，导致该地区男性的CRP升高23.9%，纤维蛋白原水平升高3.9%。生物的个体差异也影响PM2.5的作用。C57BL/6小鼠暴露于PM2.5环境24周后，肥胖小鼠的TNF–α和IL–6水平显著升高，循环系统中的脂肪因子，如抵抗素和PAI–1都会升高。PM引起全身炎症反应的上游机制仍不明确。由NADPH和模式识别受体产生的活性氧自由基(ROS)或与此相关。NADPH敲除鼠的IL–6和巨噬细胞炎症蛋白–2在PM环境下表达水平较野生型显著降低。大量研究都证实PM引起炎症反应，但目前研究多集中于短期研究和低剂量暴露，大多数研究尚未精细到分子层面。



2．系统性氧化应激：



PM2.5引起氧化应激的途径有很多，包括NADPH氧化酶、线粒体、细胞色素酶P450，乃至肺和血管内皮的一氧化氮合酶(NOS)系统。与炎症反应一样，氧化应激压力不会局限在肺内。心血管系统内的ROS的来源包括免疫细胞和细胞因子，血浆内脂蛋白和其他物质的氧化，自主神经系统(ANS)的活化，甚至是PM2.5本身成分的氧化。激活ROS依赖的通路对血管病变有多方面作用，后续机制包括血管的炎症反应，动脉硬化，损害血管张力的平衡状态，增加血栓发生和增强血小板聚集能力。



急性实验表明肺吸入PM2.5后数小时即出现微血管功能失调和髓过氧化物酶(MPO)的释放，4 h暴露于木柴燃烧的烟尘后增加尿液中的8–异前列腺素–2α的水平，以及暴露于内燃机废气1 h后，血浆抗氧化能力增加。这些研究认为抗氧化能力增加是机体对氧化应激的防御性反应。矿物燃料相关的PM的暴露增加年轻人群的DNA中8–羟基脱氧鸟苷插入，且增加血浆同型半胱氨酸，补充抗氧化剂Ω–3不饱和脂肪酸能增加抵抗氧化应激的能力，并在一定程度上抑制上述反应。Brauner等的研究证实来源于交通工具的UFP会增加氧化应激和其后的DNA损伤，在低剂量暴露于PM2.5及PM10的条件下，年轻健康人群单核细胞的甲酰嘧啶酶显著增加，但DNA修复的相关的8–羟基脱氧鸟嘌呤DNA糖苷酶没有显著改变。某些非溶解性的颗粒物，如二氧化钛也有类似作用。



10周以上暴露于高PM2.5环境使得血管紧张素和NADPH氧化酶亚基升高，四氢生物蝶呤的水平下降，这些作用随后会增加血管阻力和血压。在ApoE–/–的肥胖鼠中，长期PM2.5暴露增加动脉硬化，UFPs则能够抑制抗炎能力和高密度脂蛋白，增加氧化应激压力，并刺激肝丙二醛水平升高和Nrf–2等抗氧化基因表达增加。现有的研究尚未发现显著的脂质或蛋白质氧化损伤标志，PM2.5导致系统性氧化应激的证据仍不充分，但大多数学者认同高PM2.5环境可能造成系统性氧化应激压力增加。



3．胰岛素抵抗：



Dvonch等的研究发现，NO2每升高1 ppb，女性发生糖尿病的概率升高1.04%；但当NO2超过4 ppb时，每升高1 ppb将使糖尿病发生率升高17%。在青少年人群中，暴露于高PM10环境7 d以上，即可出现胰岛素敏感性下降。Tornqvist等的研究发现C57BL/6小鼠在高脂肪饮食暴露于细CAP或过滤空气24周之后，前者的胰岛素抵抗、全身性炎症反应(IL–6和TNF–α)增加、脂肪因子(如抵抗素)和PAI–1的水平也增加。PM2.5增加内脏脂肪和炎症反应(如F4/80＋细胞)，导致血管基质细胞表达更多的TNF–α和IL–6，并降低IL–10水平。PM2.5还增加胰岛素信号通路异常，降低Akt磷酸化以及内皮细胞NO合成能力，降低胰岛素的扩血管作用。此外PM2.5增加单核细胞在肠系膜微血管中的黏附作用，导致内脏脂肪沉积。这些发现提示PM可以增加胰岛素抵抗和肥胖、代谢综合征的发病率。



4．促进血压升高：



PM2.5可以通过促进内皮素释放，自主神经紊乱等机制升高血压，PM2.5升高10 μg/m3，收缩压会升高3.2 mmHg，但在特定的污染环境下，收缩压可能升高8.9 mmHg。在北京行走2 h，带过滤口罩的人群血压较不带过滤口罩人群下降约3.7 mmHg，PM2.5合并臭氧或有机物颗粒时，升高血压的作用更为明显。PM2.5诱导的血压升高是一过性的，且对收缩压的作用较为明显，这些都可能与其通过自主神经系统发挥作用相关。

二、PM2.5对周围血管的直接影响

1．血栓和凝血机制：

短时间PM暴露对凝血机制的影响有限，仅涉及纤维蛋白原水平和血黏度等少数指标。在有冠脉疾病或糖尿病的患者中，PM暴露增加血浆中vWF的水平，其机制被认为与缓激肽诱导的t–PA释放相关。长时间的持续暴露则会引起凝血机制的改变，Riediker的研究发现，PM2.5增加高速公路巡警的vWF水平，并降低纤溶系统中的蛋白C的表达；源于厨房的PM2.5也被证实有促凝作用。早期许多实验通过向支气管内灌洗含有高浓度柴油机废气伴有光化学污染的液体来研究PM对机体的损害。这些研究发现灌洗后肺部发生炎症反应，伴有血小板活化和外周血栓形成。



内燃机废气导致血栓风险增加可持续24 h以上，色甘酸钠可以抑制这种效果，提示组胺是可能在血栓发生过程中起到重要作用。不能透过肺血屏障的颗粒，如400 nm左右的聚苯乙烯颗粒吸入会造成类似效果。考虑到组胺在血液中的峰值出现在6和24 h，且苯海拉明可以降低第二个峰值；因此有假说认为除了组胺以外，PM有其他直接作用产生血栓的机制，但在上述研究中，未发现vWF的改变。



含有碳纳米材料的灌洗液则增加24 h后肺中性粒细胞计数、增加6 h后血小板–白细胞的结合能力、促凝血微泡组织因子活性并增加24 h后外周血栓风险，抑制P–选择素可以取消这些反应，提示肺细胞释放的介质(例如组胺)，和快速发生作用的P–选择素一起，导致血栓，而此作用无需依赖血管内皮损伤。长时间暴露于PM2.5也促进巨噬细胞表达组织因子(TF)并增加动脉硬化斑块内的平滑肌细胞，增加血栓风险。PM2.5的水平与巨噬细胞表达TF正相关。总体来说，PM增加血栓风险主要通过组胺，炎症因子和活化白细胞、血小板等途径实现。其中，炎症和血栓之间的相互作用具有十分重要的意义。



2．对血管功能的影响：



PM2.5钝化血管内皮依赖或非依赖的血管扩张机制，抑制周期性的夜间血压变化，其影响主要在于大中动脉，而对小动脉的影响并不明显。在30周岁以上的人群中，PM2.5升高10 μg/m3，高血压的风险增加5%。环境中年平均PM2.5每上升3 μg/m3，血管扩张能力下降0.3%；而血管扩张能力下降1%意味着心血管致死事件发生率提高8%。



大多数与NO生物活性相关的领域都与PM2.5诱导的内皮细胞功能异常重叠。内燃机废气溶液灌注后6 h内出现血管对乙酰胆碱、缓激肽和硝普钠的反应下降。其中对乙酰胆碱作用的抑制可以持续24 h。患有稳定性心绞痛的人群暴露于内燃机废气1 h后，缓激肽介导的t–PA释放降低，但毛细血管功能不受影响。



PM2.5的浓度和血浆中炎症因子(如TNF–α、IL–6等)、内皮素(ET)、MMP–9和MPO的水平正相关，提示炎症反应和氧化应激也有一定作用。炎症反应可破坏血管内皮细胞功能，而氧化应激则造成ANS和下丘脑的机能失调。此外某些颗粒物的成分直接影响血管功能。上述作用被认为与急性暴露造成血管功能失调相关，暴露后的持续影响则可能与系统性炎症和氧化应激压力抑制NO活性相关。在限定PM2.5成分的研究中发现，单纯的金属镍粉尘单降低主动脉内eNOS合成，当PM2.5中含有镍时，eNOS的合成和磷酸化水平均大大下降。



非特异性免疫和特异性免疫在PM2.5引起的肺部炎症中都起到一定作用，其中肺泡巨噬细胞和肺内皮细胞产生了大多数炎症因子。MPO的活性可以提高PM暴露后的炎症水平，而气体中臭氧的水平则会放大PM的毒性。



3．动脉硬化：



动脉硬化和PM之间的研究仍较为有限。流行病学研究表明，PM2.5每上升3 μg/m3，动脉硬化的发生率增加4.3%。在成年女性，在PM2.5升高10 μg/m3时，颈动脉内膜平均增厚13.8%。同样在高PM的公路旁冠脉钙化的概率显著上升。PM在动脉硬化方面，对女性的影响较大。Brook等的研究比较了直径<0.18 μm的颗粒物和PM2.5对ApoE–/–小鼠作用的差别。发现PM2.5和UFPs都能造成心血管系统损害，但UFPs的作用更强(包括系统氧化应激，高密度脂蛋白功能失调等)。PM可以放大系统性动脉硬化所有高危因素的作用。PM2.5浓度为15.2 μg/m3合并高脂饮食条件下，ApoE–/–小鼠血管炎性反应(以CD68＋巨噬细胞渗透率和NOS表达水平为指标)和氧化应激压力显著提高。同时PM2.5中的非固态物质作用也不能低估。许多气态和液态物质也会和固态物质一起发挥作用影响心血管系统。ApoE–/–小鼠吸入汽油机废气1～7 d后，MMP–2和MMP–9的mRNA水平显著增加。ET–1和ROS水平同步增长。柴油机废气作用5 h后，大鼠ET–1诱导的血管紧张增加，但ET–B诱导的NO释放降低。PM2.5还通过增加体内7–酮基胆固醇的水平，促进CD36＋细胞转化为泡沫细胞，加速动脉硬化的发生发展。但也有研究指出，有缺陷的动物更易受空气污染影响。柴油机废气颗粒物通过腹腔注入的方式，仅能影响ApoE–/–小鼠，但对健康动物影响不大。糖耐量异常鼠的动脉在燃油产生的废气中更容易诱发非肾上腺素源性的血管收缩并损害内皮源性的血管舒张。

三、对基因表达的影响

PM2.5对基因的影响主要集中于对炎性因子的研究，目前CAPs增加炎症因子(如IL–6、TNF–α、MCP–1、选择素–E、VCAM–1和ICAM–1等)的转录，降低8–异前列烷和其他抗氧化物质水平，增加HO–1表达，如存在金属镍时此效应增强。



在老年人群，PM2.5可以改变多种miRNA的表达水平(如miR–1、–126、–135a、–146a、–155、–21、–222和–9等)，但受影响程度和PM2.5的成分、浓度以及暴露时间相关。单纯的碳颗粒抑制miRNA水平所需的浓度和作用时间要高于生物源性的或含硫酸根离子的颗粒。同时基因的多态性也会显著影响PM2.5对miRNA的作用，例如GEMIN4的rs7813，rs910925和rs1062923突变影响碳颗粒对miR–1、–126、–146a、–222和–9的作用；而DGCR8的rs1640299突变则影响生物源性和含硫酸根颗粒对miR–1和–135a的作用。短时间暴露于以碳为主的PM2.5环境中，老年人群的DNA甲基化程度显著下降。其机制可能是因为氧化应激干预了DNA甲基化酶，此作用估计会减少人群寿命约3.4年。PM2.5水平较低的区域中，人群DNA受损伤的概率较低。与DNA修复相关的SMARC基因的某些突变(SMARCA5的rs6857360，SMARCD2的rs2727280rs6919，以及SMARCD3的rs17173769)也影响PM2.5造成DNA损伤的程度。

四、小结

近年来污染PM2.5作为主要空气污染物，已经引起人们的普遍重视。2005年世界卫生组织的数据表明全球超过89%的人生活环境中PM2.5水平超过其推荐标准(10 μg/m3)。除了人们熟知的对呼吸系统的直接危害意外，PM2.5对心血管系统，尤其是对外周血管的影响认识尚不充分。目前比较普遍的观点是PM2.5增加血管的氧化应激压力和炎症反应，破坏凝血和抗凝机制的动态平衡，促进血栓形成；抑制血管扩张能力，促进发生动脉硬化，并增加动脉硬化斑块的不稳定性。少数研究已经证实PM2.5影响DNA稳定性，并对某些基因有修饰作用，一方面揭示PM2.5对循环系统的更深层的机制，另一方面也为PM2.5的致畸致突变提供了研究线索。



我国是世界上PM2.5污染程度最高的国家之一，但对PM2.5的研究，尤其是对周围血管的影响目前仍极为缺乏。对比我国环境污染现状和国外研究可以发现，国外研究尤其是发达国家对PM2.5的研究多侧重于汽车尾气为污染源的研究，但对煤炭来源的PM2.5研究几乎为空白，而我国的污染源中，煤炭燃烧来源的污染占相当大的比重；同时我国大多数地区的PM2.5污染水平极高，程度远超国外同期研究涉及的浓度。研究高浓度PM2.5污染物和煤炭来源的PM2.5对我国人群健康的影响，对我国人群的健康和疾病防治具有重要意义。



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