生物制药上游专题(六):滤膜

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2022-07-23   环球过滤分离技术网   guolvfenlitech1

随着生物科学的发展和新冠疫情影响，生物制药行业正在走向春天。而在生物药流行的过程中，一系列生产工艺也要求更加优化。过滤作为生物制药现代工业中分离纯化工艺中的首要步骤，对于过滤技术的高效性和滤材的精细度要求也越来越高。过滤即利用介质将悬浮于液体或气体中的固体物质拦截，从而达到分离杂质得目的。在普通条件下，液体过滤一般采用棉花、活性碳等作为介质，气体过滤则往往采用活性碳、超细玻璃纤维、金属镍棒等作为介质。但在制药分离工艺中，要求更加稳定、高效、精细的材料作为过滤介质。在现代生物制药行业中，按照过滤机理将过滤技术分为表面过滤和深层过滤两类。表面过滤通过滤材表面孔径对不同大小的颗粒进行捕捉，达到过滤的目的。在生物制药领域，常用的表面滤材是滤网和薄膜。深层过滤即料液流经过滤介质的全部孔隙体内，杂质颗粒从过滤介质孔隙形成的细长曲折通道穿过，由于杂质颗粒比介质内部的孔隙小很多，就会在穿过时被捕捉在滤材的纵向深度中。在生物制药过程中，涉及到培养基过滤、缓冲液过滤、除病毒过滤、除菌过滤等不同的过滤步骤，所以要选择不同的过滤方法和对应的滤器和滤芯，滤芯是由多层滤膜经过不同折叠制成。膜过滤的制品里面，又主要分为3种类型：中空纤维膜、卷式膜和管式膜。根据孔径大小不同将滤膜分为微滤（MF）、超滤（UF）、纳滤(NF)、反渗透(RO)。

1.1 微滤

微孔过滤器滤膜主要有：醋酸纤维素膜、混合纤维素酯微孔滤膜，尼龙滤膜，聚四氟乙烯滤膜，聚偏氟乙烯膜（PVDF），聚醚砜滤膜，聚丙烯过滤膜（PP滤膜）。

表 1-2 微孔滤膜种类

1.2 超滤

超滤主要依赖于超滤膜包来进行选择性过滤，大 多 数 超 滤 膜包 由支撑结构和聚合物层组成。

表 1-2 超滤膜

1.3 纳滤

表 1-3 纳滤膜

1.4 反渗透

表 1-4 反渗透膜

图 1-1 常见生物介质与相应过滤尺寸

二

  主要生产方法和工艺壁垒

2.1 微孔膜

微孔膜可以由硝酸纤维素(CN)、醋酸纤维素(CA)及CN-CA混合物制得。多孔CN微孔滤膜的典型浇铸液配方是：将CN(5%)溶于甲基醋酸酯(54.2%)、乙醇(23.7%)、丁醇(12.3%)、H2O(33%)和甘油(1.5%)(以上均为质量分数)混合制得铸膜液。另一种醋酸纤维素微孔滤膜(CA膜)的典型配方是：二醋酸纤维素(6%~8%)、丙酮(82%~94%)、其他添加剂(占溶剂的3%~30%)混合制得铸膜液。如将硝酸纤维与醋酸纤维(以8:2的比例混合)混合(5%-20%)、丙酮(30%50%)、添加剂(30%~50%)及沉淀剂(1%~5%)混合则可制得铸膜液。

微孔滤膜的制备方法有以下几种

①自然蒸发凝冻法。它是一种相转化法，目前使用最广的纤维素酯微孔膜主要是用此法制得。其基本原理是将纤维素酯溶于特定的混合溶剂中，经过滤除气后在金属或塑料带上流延成薄层，在一定温度、湿度下，让溶剂蒸发而成膜。其工艺流程如下：混合纤维素铸膜液一→搅拌溶解一过滤脱泡流延液层蒸发干燥→微孔膜测试剪裁一→成品膜。（反渗透设备）

②急骤凝胶法。急骤凝胶法也是利用相转化方法成型的，它是将铸膜液在玻璃板上流延成薄层，而后放入冰水中或其他凝固浴中，使溶剂与水立即相互扩散，急骤地造成相分离，形成凝胶。待凝胶层中剩余溶剂和添加剂进一步被凝固的液体取代后而形成为多孔膜。③溶出法。它是将工程塑料同能互溶的致孔聚合物或增塑剂之类物质，加热熔融成液体，进行热压流延成薄膜层，继而冷却形成凝胶结构，再浸入苹取溶液中，除去致孔物质或增塑剂即成多孔膜。

④核径迹微孔膜。由放射性同位素裂变而产生的碎片在撞击和穿透某些固体物质时，在一定条件下，形成细小径迹。如将射线以平行束射向一些高分子薄膜，使膜形成均匀和密度适当的径迹，然后用侵蚀剂将此径迹扩大，形成一定孔径的小孔，即成微孔滤膜。这种膜对微粒的吸附或阻留较普通微孔膜孔径小得多，因此对于胶体、粗金溶胶等贵重物质的处理有一定价值。

2.2 超滤膜

超滤膜的制备材料大体可分为有机高分子材料和无机材料两大类。有机高分子材料由于具有品种多、韧性好、成本低等优点，而且，制膜工艺简单，膜结构形态易于控制，因而成为超滤膜制造工业中应用最为广泛的材料。无机超滤膜进入工业领域较晚，研发时间短，市场应用较少。

2.2.1 无机膜

无机膜的制备方法主要有固态粒子烧结法和溶胶-凝胶法。固态粒子烧结法主要用于制备微孔陶瓷膜或陶瓷膜载体，也适合制备微孔金属膜。它是将无机材料的超细颗粒分散在溶剂中，加入适合的无机粘结剂形成稳定的悬浮液，制成坯，后经干燥，然后再在高温下烧结处理得到。溶胶-凝胶法是合成无机膜的重要方法，氧化物薄膜的制备多采用此类方法。它是将无机盐或金属有机化合物溶于溶剂中，使之发生水解-缩聚反应，生成物缩合聚集形成溶胶，后经蒸发干燥转变为凝胶。这种工艺可以制备单组分和多组分金属氧化物陶瓷膜且制备的膜孔径较小。

2.2.2 高分子膜

主要有烧结法、拉伸法、径迹蚀刻法、相转化法，其中最多的是相转化法。 烧结法是最简单的制备多孔膜的方法，它是将高分子粉状颗粒物压实并在高温下均匀加热，使粉粒熔融但未全熔化，这样便形成一定的孔隙，从而可以制备出膜。拉伸法适用于部分在室温下无溶剂的膜材料，主要用于聚烯烃平板膜和中空纤维膜的制备，扩宽了膜材料的使用范围。它的原理是将薄膜在室温下拉伸，在拉伸方向上便出现狭缝状的细孔，再在较高温度下定型，得到对称性多孔膜。径迹蚀刻法是使膜材料接受垂直的高能粒子辐射，使聚合物材料受损形成残缺径迹，此后将薄膜浸入刻蚀试剂中，便形成孔，其特点是形成的孔分布较为均匀。此种方法采用的是物理和化学双重作用来制备膜。相转化法，是按比例配置一定组成的聚合物均相溶液组成铸膜液，并通过一定的物理方法改变其热力学状态，使均相的聚合物溶液发生相分离，它是通过控制相转变来控制膜形态的。相转化法可以制备出各种结构的膜，是工业上最常用的制膜方法，也是制备非对称性膜的主要方法。相转化法主要包括浸没沉淀法和热致相分离法，常用的是浸没沉淀法，其制膜步骤为：将高分子材料和添加剂溶于溶剂，配制铸膜液；根据需要流延成平板膜，或通过纺丝法制成中空纤维膜；物理方法使膜中的溶剂部分蒸发；将膜浸渍在非溶剂凝固浴中，凝固成型；热处理；对膜进行预压处理。

2.3 纳滤膜

纳滤膜的表层较反渗透膜疏松得多，较超滤膜的表层又要致密得多。因此，纳滤膜制膜关键是合理调节表层的疏松程度，以形成大量具有纳米级（10-9m）的表层孔。目前，主要有以下四种制备方法。

（1）转化法

转化法又分为超滤膜转化法和反渗透膜转化法两种。

①超滤膜转化法

纳滤膜的表层较超滤膜致密，故可以调节制膜工艺条件先制得较小孔径的超滤膜，然后对该膜进行热处理、荷电化后处理使膜表面致密化，而得到具有纳米级表层孔的纳滤膜。

利用此法，高田耕一等人先制得小孔径的聚β-氯苯乙炔（PPCA）超滤膜，再对该膜热处理，最后用发烟硫酸磺化，制得PPCA纳滤膜。该膜在0.4MPa压力下，对聚乙烯醇-1000的截留率高达94%，水通量为1.3m3/（m2·d）。

②反渗透膜转化法

纳滤膜的表层较反渗透膜疏松，可以在充分研究反渗透膜制膜工艺条件的基础上，调整合适的有利于膜表面疏松化的工艺条件，如铸膜液中添加剂的选择，各成分的比例及浓度等，使表层疏松化而制得纳滤膜。LP-300低压膜就是在PA-300反渗透膜的基础上制备成功的，低压NS-300膜也是在此思路下制备成功的。

（2）共混法

将两种或两种以上的高聚物进行液相共混，在相转化成膜时，由于它们之间以及它们在铸膜液中溶剂与添加剂的相容性差异，影响膜表面网络孔、胶束聚集体孔及相分离孔的孔径大小及分布，通过合理调节铸膜液中各组分的相容性差异及研究工艺条件对相容性的影响，制备具有纳米级表层孔径的合金纳滤膜。例如将来源广，价格低，成膜性能好，但化学、热稳定性差，易降解，压密性较差的醋酸纤维素（CA）与在乙酰化程度及分子链排列的规整性方面与CA有一定差异，但具有较好的机械强度，同时具有优异的生物降解性，热稳定性的三醋酸纤维素（CTA）共混，可制得性能优良的醋酸-三醋酸纤维素（CA-CTA）纳滤膜。

（3）复合法

复合法是目前用得最多也是最有效的制备纳滤膜的方法，也是生产商品化纳滤膜品种最多，产量最大的方法。该方法就是在微孔基膜上复合上一层具有纳米级孔径的超薄表层。它包括微孔基膜的制备，超薄表层的制备和复合。

①微孔基膜的制备

微孔基膜主要有两种制备方法。一种是烧结法，可由陶土或金属氧化物（如Al2O3，Fe2O3）高温烧结而成，也可由高聚物粉末（如PVC粉）热熔而成。另一种是L-S相转化法，可由单一高聚物形成均相膜，如聚砜超滤膜，也可由两种或两种以上的高聚物经液相共混形成合金基膜，如含酞基聚芳醚酮与聚砜（PEKC-PSF）合金膜。

②超薄表层制备及复合

超薄表层的制备及复合方法有涂敷法、界面聚合法、化学蒸气沉积法、动力形成法、水力铸膜法、等离子体法、旋转法等。

（4）荷电化法

荷电化法是制备纳滤膜的重要方法。膜通过荷电化不仅可提高膜的耐压密性、耐酸碱性及抗污染性，而且可以调节膜表面的疏松程度，同时利用道南离子效应可分离不同价数的离子，大大提高膜材料的亲水性，制得高水通量的纳滤膜。荷电膜大体可分为两类：一类是表层荷电膜，另一类是整体荷电膜。